La EPIGENÉTICA es un campo emergente de la ciencia que estudia los cambios hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio en la secuencia de ADN subyacente del organismo. Es una palabra de origen griego y significa literalmente "por encima (epi) del genoma". [1]
Existen tres mecanismos principales de control epigenético (Figura 1):
a) Modificaciones químicas del ADN a través de la metilación e hidroximetilación del ADN.
b) Modificaciones de la estructura de la cromatina causadas por modificaciones postraduccionales (MPT) de las histonas, que junto con el ADN forman parte del nucleosoma, la unidad central de la cromatina.
c) ARN no codificantes que proporcionan información epigenética como microARN (miRNA) o ARN no codificante intergénico largo (lincRNA). [2]
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Figura 1. Mecanismos primarios de las modificaciones epigenética. [2]
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La investigación epigenética tiene como objetivo descubrir cómo el entorno, la condición social, los factores psicosociales y la nutrición afectan a la expresión de la información genética del individuo (Figura 2). [3]
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Figura 2. Interacción entre la epigenética, la genética y el medio ambiente. [3]
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a. Metilación del ADN
La metilación y la hidroximetilación del ADN son dos modificaciones covalentes de residuos de citosina que se dirigen principalmente a la secuencia de dinucleótidos CpG. La metilación del ADN consiste en la adición de un grupo metilo a la posición 5 de la citosina, lo que da como resultado la formación de 5-metilcitosina (5-mC). La oxidación de 5-mC por la familia TET de enzimas diooxigenasa produce 5-hidroximetilcitosina (5hmC) (Figura 3).
En general, el aumento de la metilación del ADN se asocia con la represión de genes y la hipometilación está asociada con la activación transcripcional. El equilibrio de 5-mC y 5-hmC en una región genómica determinada depende de la actividad de las ADN metiltransferasas (DNMT1, DNMT3a y DNMT3b) que generan 5-mC y las enzimas TET que catalizan la conversión de 5-mC en 5-hmC. Aunque 5-mC y 5-hmC coexisten en todo el genoma, su abundancia relativa varía en diferentes regiones. Por lo tanto, se ha encontrado que 5hmC se asocia con eucromatina (es decir, cromatina en estado abierto) y enriquecida en regiones promotoras de genes activos, mientras que 5-mC muestra un patrón opuesto. [2]
| Figura 3. Regulación epigenética por metilación del ADN. [2] |
b. Modificaciones postraduccionales de histonas
Las MPT de histonas alteran las colas del extremo N de las cuatro histonas (H2A, H2B, H3 y H4) que forman el núcleo proteico de los nucleosomas. Éstas modificaciones incluyen acetilación por acetiltransferasas (HAT), desacetilación por histonas desacetilasas (HDAC), metilación por metiltransferasas (HMT), fosforilación, ubiquitinación y sumoilación. [2]
Generalmente, la acetilación está asociada con la activación de la transcripción y la desacetilación con silenciamiento de genes. Las consecuencias funcionales del estado de metilación de las histonas son más complejas. Por ejemplo, la metilación H3 de lisina 9 y 27 (H3K9me y H3K27me) generalmente se observa en genes silenciados, mientras que la trimetilación de histona 3 (H3) en lisina 4 (H3K4me3) es una característica de la transcripción activa (Figura 4).
Los cambios en la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas no son eventos disociados, ya que generalmente funcionan en sincronía para regular la expresión génica. [2]
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Figura 4. Regulación epigenética por modificaciones postraduccionales de histonas. Las MPT en azul están asociadas a represión génica y en rojo asociadas a la activación de genes. [2]
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c. miRNA
Los miRNA son secuencias cortas (20-30 nucleótidos) no codificantes de ARN que pueden regular negativamente la expresión de genes a nivel postranscripcional (Figura 5). Se dirigen a una gran variedad de ARNm que codifican proteínas necesarias para la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, por ejemplo, la metilación del ADN (DNMT), la desmetilación del ADN (TET1-3), la trimetilación de la histona 3 K27 (EZH2) y la desacetilación de histonas (HDAC 1, 4 y 6). [2]
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Figura 5. Regulación epigenética por miRNA. Descripción de la vía de producción de miRNA y silenciamiento del ARNm induciendo su degradación o la represión de su traducción. [2]
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d. lincRNA
Los lincRNA son secuencias largas (200 nucleótidos) no codificantes que se encuentran poliadeniladas. Se unen a complejos que modifican la cromatina (complejos remodeladores de la cromatina) y los guían a regiones genómicas implicadas en el control de la expresión génica (Figura 6).
Los más conocidos son: HOTAIR, que se dirige a los complejos silenciadores PRC2, siendo su resultado el silenciamiento de genes; y los complejos LSD1-coREST, que se dirigen a las regiones reguladoras de genes posteriores. Además, la existencia de los propios ARN largos no codificantes se determina epigenéticamente, pues miles de ellos han sido identificados mediante la trimetilación de la histona 3 en la lisina 4 (H3K36m3) a lo largo de la región transcrita, lo que da como resultado una configuración de la cromatina conocida como bivalencia K4-K36. [2]
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| Figura 6. Regulación epigenética por lincRNA. Se han descrito dos mecanismos de acción: 1) Modifican la expresión génica al facilitar que factores de transcripción (TFs) activen o repriman la transcripción, y 2) Dirigen los complejos remodeladores de la cromatina (CRCs) a regiones genómicas específicas implicadas en la regulación génica. [2] |
Entrada redactada por Silvia Daza Dueñas el 17/05/2021
REFERENCIAS
[1] Elnitski L. (2019). Epigenética. National Human Genome Research Institute. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Epigenetica
[2] Lomniczi, A., Wright, H., & Ojeda, S. R. (2015). Epigenetic regulation of female puberty. Frontiers in neuroendocrinology, 36, 90-107.
[3] Zhang, L., Lu, Q., & Chang, C. (2020). Epigenetics in health and disease. Epigenetics in Allergy and Autoimmunity, 3-55.
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